Himmler confie la direction du camp à un ancien membre du personnel de Dachau, Rudolf Höss. Les premiers détenus, des prisonniers politiques polonais, arrivent le 28 juin 1940. Le camp est d’abord créé pour incarcérer l’élite polonaise (officiers, fonctionnaires, prêtres, médecins, enseignants). A partir du second semestre 1941, des prisonniers de guerre soviétiques y sont envoyés.
Au printemps 1941, Himmler ordonne la construction d’un autre camp destiné à accueillir 100.000 prisonniers de guerre soviétiques sur l’emplacement du village de Brzeinka (Birkenau en allemand). En septembre de cette même année, 900 prisonniers soviétiques sont gazés au Zyclon B dans la cave du bloc 11 d’Auschwitz à l’initiative de Höss. En décembre, d’autres prisonniers soviétiques sont gazés à Birkenau, cette fois.
Mais le moment charnière dans l’histoire d’Auschwitz est son intégration au programme d’extermination des Juifs d’Europe. Peu après la conférence de Wannsee, en janvier 1942, le site d’Auschwitz-Birkenau est retenu comme principal centre de mise à mort. C’est Himmler en personne qui a informé Höss de la décision d’Hitler d’exterminer les Juifs. « C’est à nous, SS, que revient l’exécution de ces ordres.
Si nous ne le faisons pas maintenant, c’est le peuple juif qui, plus tard, anéantira le peuple allemand », aurait confié Himmler à Höss.
Bien que le nom d’Auschwitz soit devenu le symbole même de la Shoah, ce lieu unique présente des particularités susceptibles d’en brouiller la bonne compréhension. Car Auschwitz est un vaste complexe articulant des logiques différentes, concentrationnaire et génocidaire. Ce complexe est constitué d’Auschwitz I, un camp de concentration où sont surtout détenus des Polonais, des Soviétiques et des résistants européens ; d’Auschwitz II désignant Birkenau où se situent le centre de mise à mort (chambres à gaz et crématoires) où sont exterminés les Juifs et un immense camp de concentration ; et Auschwitz III qui désigne le camp de travail des usines IG Farben de Monowitz, ainsi qu’une quarantaine de camps de travail annexes.
C’est à Auschwitz-Birkenau que seront gazés la majorité des Juifs d’Europe occidentale, même si des Juifs de Pologne, de Tchéquie, de Slovaquie, de Grèce et surtout de Hongrie y seront aussi déportés et assassinés. Le premier transport juif de masse est enregistré à Auschwitz-Birkenau en mars 1942. Presque un million de Juifs y seront assassinés.